“E3泛素连接酶”抵御癌细胞机制
到目前为止，几乎每一家大型制药公司都在开发这一新技术的各个阶段，其中Arvinas的第一种用于前列腺癌的蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC)药物"ARV-110"是一种使用E3的新的抗癌药物。药物分子的一端可以与靶标结合，另一端可以与E3泛素连接酶结合，另一端可以用泛素连接酶标记。然后目标蛋白被运送到细胞的蛋白酶体进行降解。
众所周知，Skp1-CUL1-F-box(SCF)复合物可以通过降解特定底物在多种细胞过程中发挥关键作用，但许多泛素修饰的CINGE 3连接酶(CRL)和RRR E3连接酶(ARIH 1)并不能单独在人体内发挥作用，它们通常形成一个"E3-E3超级组装"来抵抗敌人。
在最新的研究中，研究人员分析了E3泛素连接酶复合物(Skp1-CUL1-F-box，SCF)家族中的cullin-ringE3连接酶(CRL)，发现F-box蛋白可以通过参与SCF连接酶和ARIH1连接酶复合物的共同进化而形成对泛素蛋白底物的特异性识别。因此，基于这种活性的特异性化学探针，研究人员开发了一种新的低温电子显微镜(cryo-EM)，以可视化E3-E3的泛素过程。
成像结果表明，E2酶"人泛素结合酶E2C结合蛋白E2L3(UBE2L3)"先与泛素连接，然后转移到ARIH1催化半胱氨酸，最后将泛素转移到与SCFE3连接酶结合的底物上，这是E3-E3泛素的全过程。同时，研究人员还从成像结果中观察到，SCF-RBRE3-E3超级组装连接泛素和F-box蛋白靶标，参与F-box蛋白的蛋白质降解过程的不平衡可能导致肿瘤发生，因此研究人员可以为F-box蛋白设计癌症药物。
日本癌研有明医院合作机构携康国际了解到，这是历史上科学家第一次真正看到泛素连接酶的原子分辨率照片，这可能是创新药物研究和开发领域的一个新起点。让我们拭目以待，共同见证奇迹的发生。