B细胞成熟抗原(BCMA)不仅是许多免疫治疗的靶点，而且也是多发性骨髓瘤(MM)的生物标志物。在最近发表的一项研究中，德国维尔茨堡大学的LeoRasche小组报告了参与KarMMa临床试验(NCT 03361748)的MM患者的不可逆KarMMa丢失情况，并在抗-BCMACART细胞治疗后出现了恶化，其结果发表在"自然医学"杂志上。
据出国看病服务机构携康国际了解，在这项研究中，作者对正在进行的KarMMaII期临床试验(NCT03361748)的71岁男性免疫球蛋白G(IgG)-κMM患者的BCMA丢失情况进行了深入分析。磁共振成像(MRI)显示了患者在接受治疗之前位于骨盆和脊柱的多个病灶以及左腋窝区域的EMD。用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除后，向患者体内输入450×106CAR+T细胞，患者经历了I级细胞因子释放综合征。1个月后，M蛋白从4.2μg/dl下降至0.8μg/dl。此外，MRI显示局灶性病变和EMD完全消失。经过3个月的随访，根据国际骨髓瘤工作组的指导方针，M蛋白进一步降低至0.2μg/dl，并且仍未检出MRD，这与非常好的疗后反应相符。但是，MRI检测发现一名患者左腋窝区域存在一个大小为0.8cm的单个淋巴结，怀疑为早期局部复发。CAR-T细胞输入后五个月，部分患者出现明显复发，M蛋白水平为3.8gdl-1，骨髓浆细胞浸润(BMPC)达到90%，广泛的EMD影响淋巴结，肝脏和脾脏。细胞动力学分析显示CART细胞的大量扩增，患者在两周后因难治性疾病死亡。
进一步，作者研究了导致TNFRSF17基因表达完全丧失的分子机制，对此，作者对疾病进展过程中的MM细胞进行了全基因组测序(WGS)，进而揭示了许多基因组畸变，包括1q扩增，1p缺失，TP53的双等位基因失活和p53的双等位基因失活。 复杂的IGH-MYC重排等。 研究结果表明：16号染色体存在21.3 2megabases(Mb)的杂合性缺失和91 kilobases(kb)的纯合缺失，导致TNFRSF17基因在16p13.13丢失双等位基因。 这些数据表明在CAR T细胞治疗后观察到的BCMA-进展的基因组机制。
出国看病服务机构携康国际了解到，作者确定了TNFRSF17(BCMA)纯合缺失的克隆的选择作为免疫逃逸的潜在机制。 此外，作者还在168例MM患者中的37例中发现了杂合性TNFRSF17缺失，在33例先前未接受过BCMA靶向治疗的高单倍体MM患者中存在28例，这表明：从理论上讲，杂合性TNFRSF17缺失可能是 免疫治疗后BCMA抗原丢失的危险因素。
