癌细胞会偷偷改变代谢方式逃避药物治疗
是遗传变异造成了“顽强”的癌细胞吗?为了探索这一点，研究人员开发了一个带有绿色和红色荧光蛋白基因的慢病毒条形码文库系统，以跟踪每个癌细胞的发展。发现如果这些癌细胞再次暴露于奥克西汀，增殖和非增殖耐药细胞从不同的谱系发展而来，这些细胞将再次获得药物敏感性，这表明非遗传和可逆机制是肿瘤细胞耐药的基础。那些正在增殖的癌细胞如何在强大的药物作用下确保自身的发育?通过寻找增殖性和非增殖性耐药细胞之间基因表达的差异，研究人员发现了一条线索：增殖性耐药癌细胞具有独特的抗氧化防御程序，表现出较高的谷胱甘肽和Nrf2信号表达。
因此，研究人员探讨了延长ositinib的治疗时间是否会影响细胞的正常氧化反应，诱导活性氧物种(ROS)的增加，进而影响癌细胞的增殖。荧光ROS报告细胞cellrox显示，与普通耐药细胞相比，如果使用活性氧清除剂降低环境中的活性氧水平，则具有增殖能力的耐药细胞显示出较低的活性氧水平，具有增殖能力的耐药细胞比例会显著增加，这表明细胞的氧化还原状态对癌细胞的增殖和耐药起着调节作用。由于氧化还原与代谢密切相关，这意味着癌细胞可能具有不同的代谢能力，因此，研究人员通过液相色谱-质谱法分析了229种代谢物，发现共有56种代谢物在不同耐药癌细胞之间存在显著差异，在增殖的耐药癌细胞中，与肉碱分子(脂肪酸氧化的早期标志物)相关的脂肪酸丰度含量显著高于普通耐药癌细胞中的脂肪酸丰度。随后对小鼠和人类患者的研究进一步表明，脂肪酸氧化是癌症的动力源耐药后的细胞增殖，限制这种代谢途径将抑制癌细胞的发育。
值得注意的是，对脂肪酸氧化的代谢偏好似乎是具有增殖能力的耐药癌细胞的一个共同特征。除了PC9肺癌细胞外，研究人员还观察了耐药与黑色素瘤中脂肪酸代谢、抗氧化反应和NRF2水平之间的关联，乳腺癌与结直肠癌细胞。