基因治疗和免疫治疗是肿瘤治疗的两个最有潜力的新方向。病毒是基因的良好载体，基于病毒的基因治疗是其主要途径。最近，西班牙一项基于病毒的基因治疗研究为儿童癌症治疗带来了希望。 　　去年，西班牙VCN生物技术公司与西班牙儿童血液与肿瘤医院联合发表了《科学转化医学中儿童视网膜母细胞瘤基因治疗一期临床试验结果》。两名儿童接受改良腺病毒玻璃体腔注射治疗。试验表明，该病毒具有良好的安全性和抗肿瘤活性。这极大地鼓励了基于病毒的基因治疗的研究。
　　儿童视网膜母细胞瘤是一种罕见的儿童恶性肿瘤。全世界每年约有8000例确诊。这种肿瘤主要是由RB1基因突变引起的。RB1是人类发现的第一个抑癌基因。它与一种叫做E2F的转录因子结合以抑制细胞分裂。如果RB1减少或失活，细胞内E2F转录因子将大量积累，促进细胞癌变。
　　VCN生物技术公司的团队修改了Ad5腺病毒，并命名为VCN-01。修饰后的病毒修饰了E1A基因，使病毒能够在E2F转录因子积累细胞中特异性增殖。此外，研究人员还对病毒的受体结合部分进行了修饰，并将病毒“装备”上透明质酸酶基因，使病毒更容易感染肿瘤细胞。
　　在一项临床前研究中，研究人员发现vcn-01抑制了患者来源的视网膜母细胞瘤细胞或RB1敲除细胞。在小鼠肿瘤移植模型中，vcn-01与化疗相比，可抑制肿瘤转移，延长眼球摘除时间。研究人员还用一个眼球体积接近人类的兔子模型证实了vcn-01病毒的安全性和有效性。
　　2017年，VCN生物科技公司和西班牙儿童血液病与肿瘤医院联合开展了VCN-01在患者中的临床研究。研究计划招募13名受试者，这次公布的数据是前两名受试者的结果。所有患者均为化疗和放疗失败，唯一的治疗方法是去核。
　　初步结果表明，vcn-01可以在肿瘤细胞中成功复制，而不引起全身炎症反应。眼部肿瘤组织出现钙化、骨化、炎性渗出及广泛坏死区。这些结果增强了研究人员进一步开发vcn-01的信心。
　　Vcn-01病毒是本项目研究人员开发的一种icovir-15腺病毒。该病毒的前身Dnx-2401因其在胶质母细胞瘤一期临床试验中的良好效果而获得FDA的快速审查，目前正处于二期试验阶段。
　　一般来说，研究人员有几种策略来修饰病毒以获得更好的抗肿瘤效果：1)增强或增加病毒与肿瘤细胞表面受体结合的能力;2)向病毒中添加特定的调节因子以在肿瘤细胞中表达基因;3) 削弱毒力基因，使病毒更适合在肿瘤细胞中存活，并降低宿主免疫系统的清除率。
　　
　　目前，免疫治疗已被批准上市，包括免疫抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体)、肿瘤相关抗原(TAA)靶向抗体、免疫激活因子(IFN-α、IL-2等)、免疫原性细胞死亡诱导剂、car-t治疗等激活免疫系统。例如，FDA唯一批准的基于病毒的抗肿瘤治疗t-vec(商品名imlygic)。这种治疗是基于单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，并消除了ICP34.5和ICP47，这两种病毒的神经毒性因子。同时，该病毒还表达一种集落刺激因子(GM-CSF)，可以激活免疫系统，增强抗肿瘤活性。因此，基因治疗与免疫治疗相结合可能是该领域未来的发展方向。
　　从2016年至今，已有50余个基于病毒的抗肿瘤基因疗法发表了临床试验结果，其中大部分是I期试验，也有一些为II期试验。可以预见，未来5年，进入Ⅲ期的临床试验将进入井喷期，未来5-10年，一批抗肿瘤基因治疗将获准上市。
　　基于病毒的基因治疗不仅在抗肿瘤领域，而且在基因疾病领域也有广泛的应用。特别是随着基因编辑技术的结合，一些以前无法治愈的基因疾病已经初见曙光。2017年底，FDA批准了Leber先天性黑蒙2型的AAV基因治疗。最近，editas医药公司发表了研究成果。在临床前期研究中，采用AAV5载体将基因编辑元件导入感光细胞，对Leber先天性黑蒙10型取得了良好的治疗效果。2018年，《新英格兰医学杂志》发表了一篇关于基因疗法成功治疗β地中海贫血的研究，进一步拓展了基因疗法的应用。
　　由于对病毒和人体免疫系统缺乏深入的了解，基因治疗在历史上曾导致悲剧，其发展多年来一直停滞不前。但随着基础研究的发展，更安全、更有效的病毒工具不断发展，基因治疗也迎来了快速发展。在可预见的未来，基因治疗将从“新疗法”向标准疗法转变，成为一种新的医学模式。