约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心、布隆伯格金梅尔癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员开发了一种全面的基因组方法，可以帮助医生预测哪些非小细胞肺癌患者在免疫检查点对免疫抑制剂治疗有反应。 　　免疫检查点抑制剂正在改变癌症治疗的领域。然而，这些成功是有限的，因为缺乏生物标记物来确定患者最可能的反应。据出国看病服务机构携康国际了解，肿瘤突变负荷(TMB)是衡量肿瘤细胞携带突变数量的指标，被认为是一种新的反应性生物标志物，但肿瘤突变负荷TMB值受肿瘤样本纯度(肿瘤细胞数和正常细胞数)的影响。
　　由肿瘤学助理教授valsamo Anagnost博士领导的研究小组开发了一种新的计算方法，可以更准确地计算肿瘤突变负荷TMB。研究人员还开发了一个综合反应模型，将详细的基因组特征与每个患者纠正肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷TMB的抗原表达能力结合起来。专利申请的描述发表在《自然癌症》创刊号上。
　　该研究的主要作者Anagnostou说，该方法还可用于准确估计肺癌、结肠癌、黑色素瘤和其他实体瘤患者的TMB，并优化免疫治疗反应的预测。
“免疫疗法对许多肿瘤来说是一种令人兴奋的疗法，但我们真正不知道的是谁会对免疫疗法产生反应，为什么，以及是否有特定的分子特征可以帮助预测反应，”阿纳格诺斯托说。
　　目前用于评估患者对免疫治疗反应的生物标记物包括在肿瘤突变负荷TMB和癌细胞中检测PD-L1蛋白。”越来越多的研究表明，肿瘤突变负荷TMB并不像我们想象的那样具有预测性。一些高肿瘤突变负荷TMB的肿瘤对免疫治疗无反应，而一些低肿瘤突变负荷TMB的肿瘤则受益于免疫治疗。我们迫切需要开发全面的生物标记物来解释肿瘤免疫系统的细微差异，以便更好地了解患者的临床过程。”
　　anagnostou和他的同事最初评估了来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱数据库的3788个肿瘤样本(来自膀胱、乳房、结肠、头颈、肾脏和非小细胞肺癌和黑素瘤)，以及来自以前发表的免疫治疗患者队列的1661个肿瘤样本他们研究了从整个外显子组测序和目标下一代测序中观察到的TMB估计的复杂性。他们发现，TMB与肿瘤纯度之间存在显著相关性——肿瘤纯度越高，越接近肿瘤的真实TMB，肿瘤纯度越低，TMB估计越不准确。”研究的第一作者之一、博士后noushin niknafs博士说：“观察到的TMB受肿瘤纯度低的影响很大，这是一个在临床环境中被完全低估的简单概念。”。
　　出国看病服务机构携康国际了解到，为了克服这一局限性，研究小组开发了一种基于肿瘤纯度的计算方法来估计每个肿瘤的校正TMB值。他们利用来自癌症基因组图的信息，模拟了20000个具有不同TMB水平和测序覆盖率的肿瘤，并根据每个模拟肿瘤的纯度生成了校正因子。”修正系数可以总结为一个查找表例如，如果肿瘤样本的纯度为20%至30%，临床医生可以查看表格，看到一个系数乘以样本值，以更好地实现真正的TMB。”研究小组还开发了一种根据靶序列数据修改TMB的方法，在对1661个接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤样本进行再分析时，研究人员发现使用修改后的TMB估计值可以提高总体生存率预测。
　　接下来，研究小组研究了在患者对免疫治疗的反应中起作用的其他分子特征。他们对104例用免疫抑制剂治疗的肺肿瘤的所有外显子进行了测序。通过对序列和结构变化的综合分析，他们发现在一些对免疫治疗无反应的患者中，受体酪氨酸激酶(RTK)基因(受体是细胞增殖、存活和代谢等细胞过程的关键调控因子)有更活跃的突变。此外，他们发现与吸烟相关的突变主要发生在对治疗有反应的患者身上。TMB、RTK突变、突变吸烟信号和人类白细胞抗原(HLA)种系突变的校正为研究小组提供了更为准确的校正方法。
　　据出国看病服务机构携康国际了解，该团队正在研究更多的免疫治疗患者，并为他们生成肿瘤测序数据。"我们期望这种方法将被纳入临床实践，它可以改变医生对患者做出决定的方式，"anagnostou说“例如，如果临床医生能够确定肿瘤有很高的突变负担，他们可以选择免疫疗法作为独立治疗，如果肿瘤有较低的突变负担，他们可以选择化疗加免疫疗法。”