近日，发表在《科学》杂志上的一项研究中，蒙特利尔大学的研究人员报告了一种叫做PARP抑制剂的抗癌药物的主要结构和生化差异。据日本就医机构携康国际医疗了解，这些显著的结构差异伴随着这些PARP抑制剂杀死癌细胞的能力的差异。本研究解决了长期以来癌症临床应用PARP抑制剂疗效差异的困惑。 　　此外，利用他们在结构和生物化学方面的见解，研究人员修改了现有的PARP抑制剂，以提高其杀死癌细胞的能力。”这一修饰PARP抑制剂分子的原理在癌症治疗之外也有应用，例如在心血管疾病和炎症等其他适应症中。”这项研究的资深作者约翰·帕斯卡说。
　　PARP抑制剂可以靶向参与DNA断裂修复的PARP-1酶(DNA断裂是基因组损伤的一种慢性形式，需要不断监测和修复以维持细胞存活)。PARP-1有两种主要的活性：与DNA断裂结合并产生一种称为聚ADP核糖的分子。PARP抑制剂能与PARP-1的同一区域结合，阻止PARP-1产生聚ADP核糖，从而干扰PARP-1对DNA损伤和修复的作用。在健康细胞中，DNA修复用PARP-1的丢失对细胞存活没有显著影响。然而，具有不同DNA修复机制的癌细胞，如那些没有修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，依赖于PARP-1，将被PARP抑制剂选择性地杀死。
　　以前，还不清楚PARP抑制剂是否也影响PARP-1的第二活性，即与受损DNA结合的能力。因此，目前尚不清楚PARP抑制剂是否也影响PARP-1的第二活性。临床上最有效的PARP抑制剂常常把PARP-1“粘”在DNA上，DNA被认为可以阻止癌细胞分裂。作者想知道PARP抑制剂是否存在结构问题，这会增加PARP-1与DNA之间的相互作用。"我们发现，一些PARP抑制剂实际上减少了PARP-1与受损DNA的相互作用，"该研究的主要作者Marie-France Langelier说例如，一种PARP抑制剂Veliparib可以减少PARP-1与DNA的结合。与其他PARP抑制剂相比，其对癌细胞的杀伤作用较差。因此，veliparib似乎通过减弱PARP-1与DNA之间的相互作用来抵消PARP-1的“诱捕”过程。这一结果提供了一条关键线索：通过比较维利帕瑞与临床上能有效“捕获”DNA的PARP-1抑制剂的结构，可以发现两者的结构差异，并解释PARP-1抑制剂与DNA相互作用能力的差异。
研究人员以veliparib为参比分子，设计了一种新的PARP抑制剂，该抑制剂具有增强PARP-1与DNA相互作用的能力，与veliparib相比，新的PARP抑制剂具有更强的癌细胞杀伤能力。”已经发现，生化和结构研究与细胞杀灭实验中观察到的行为是一致的，”Langelier说。
这项研究的结果也为设计PARP抑制剂治疗其他疾病开辟了一条新的途径。据日本就医机构携康国际医疗了解，虽然用于癌症治疗的PARP抑制剂的特性是其杀死癌细胞的能力，但也有其他用于治疗炎症或心血管疾病的PARP抑制剂，其目的是保护细胞和防止与PARP-1过度激活相关的组织损伤。因此，定制PARP抑制剂以降低PARP-1在这些应用中捕获DNA的能力可能很重要。本研究提供了针对特定应用的定制PARP抑制剂的设计原则。