该研究结果于2018年8月13日发表于《自然细胞生物学》上，研究人员发现Revolution Medicines的一种实验化合物RMC-4630能够干扰RAS/MAPK通路的启动，并显著减慢了肺部、皮肤、结肠和胰腺等部位癌症细胞株和肺癌的动物模型的癌症增长。基于这些结果，RevolutionMedicines公司希望尽快将该方法推进临床患者试验阶段，专利药物候选名为RMC-4630.
“RAS/MAPK是癌症重要的信号通路之一，但目前为止大多数针对靶向药物的尝试都以失败告终，导致一些人称之为癌症治疗的‘圣杯’”，研究资深作者TreverBivona（博士，医学博士，加州大学旧金山分校临床肿瘤学家）说,“有史以来第一次，我们认为找到了一个通用的对抗RAS/MAPK驱动的部分癌症的方法。”
RAS/MAPK通路（也称MAPK/ERK通路）在正常细胞生长和分裂过程中起着关键作用，通过蛋白质与蛋白质相互作用级联起作用。它从细胞外侧的一个“上游”生长信号开始，结合细胞表面的受体蛋白，激活细胞内的RAS蛋白，进而触发一系列的反应（RAS召集RAF，RAF激活MEK，MEK激活MAPK），终会引导细胞核中很多“下游”细胞生长促进基因的表达。
级联中涉及的某种蛋白或某个蛋白质联合可能会使细胞生长失控，导致形成肿瘤。然而，大多数开发针对RAS/MAPK通路个体缺陷的药物或阻断其下游效应的尝试都失败了，有些是因为受影响蛋白质的药理学使它们难以用药，还有些是因为患者的癌症能够快速形成对RAS/MAPK通路替代臂治疗的抗药性。
Bivona表示，有研究已经显示潜在疗法的新开端。科学家们一直认为，癌症相关的RAS/MAPK缺陷是涉及通路的一种蛋白质在其促生长位置被阻塞，使得细胞不再对正常的生长信号作出反应，并被锁定在不断生长的模式中。但新研究显示，一些与癌症相关的突变只是使相关蛋白对正常生长信号过敏，本质上是使RAS/MAPK信号通路的体积整体增大。Bivona等人推测，在由这种突变驱动的癌症中，阻断源头的上游生长信号可以阻止癌症的生长。
Bivona和同事们现在已经测试了这一假说，证明通过一种酶和SHP2支架分子靶向的新型实验化合物RMC-4550抑制RAS/MAPK信号传导，可以减缓多种癌症的生长。
研究小组发现，SHP2在允许细胞表面的受体蛋白激活RAS中起关键作用，并且RMC-4550能有效地将整个RAS/MAPK通路与正常的外部生长信号分离。随后他们在几十个癌细胞系上测试该化合物，这些细胞系的突变被认为是依赖于上游生长信号的，包括所谓的3级BRAF突变（KRAS突变的一种），以及肿瘤抑制基因NF1丢失的突变。实验发现RMC-4550能够通过上述突变抑制多种亚型的肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和胰腺癌细胞的生长，在某些情况下直接杀死癌细胞。
研究人员还在小鼠体内生长的人肿瘤样品上测试了该化合物，这是先进的临床技术，叫做人源性肿瘤组织异种移植（PDX）。在五种不同的非小细胞肺癌的PDX模型中，每种都包含上述三类SHP2敏感突变之一，研究人员发现RMC-4550能阻断肿瘤生长或导致肿瘤缩小，同时对动物造成的副作用更小。
Bivona表示：“我们能够证明这种化合物成功的抑制了啮齿动物模型中的RAS通路，不仅减慢了肿瘤的生长，在某些情况下还可以导致肿瘤消退，在动物身上的副作用更小。这个结果令我十分激动，因为该药物不仅能阻止细胞生长还可以杀死癌细胞。”
和其他临床前研究一样，该药物也要参加人类安全性和有效性实验，RevolutionMedicine计划今年下半年启动该试验，使用一种为患者设计的独特小分子抑制剂，名为RMC-4630。
Bivona表示：“能够阻断SHP2有很广泛的含义，可能适用于比本研究更多类型的癌症。几乎所有我能想到的癌基因都通过某种途径激活了这个通路，而且这些癌症的大多数还没有靶向疗法，或者对可用的靶向疗法产生耐药性。”