对于PI3K/Akt/mTOR和其他下游细胞间信号通路，可能会出现过剩的问题。而mTOR通路抑制在阻滞单一的mTOR通路时，可造成抑制的负反馈缺失。这种负反馈的缺失，可能通过对其他通路如PI3K及Ras通路的交联反应，引起更快速的肿瘤发展。
另一个需要被解释的问题，是通过血脑屏障的靶向药物是否浓度足够，这种浓度的药物，是否可有效的影响细胞间的信号通路。为了研究出肿瘤细胞中药物浓度和靶向药物效果，可开展临床试验，研究复发胶质母细胞瘤的术后病理标本。
一些在其他肿瘤中使用的更改药物剂量的方法，如间歇脉冲式给药，可能克服血脑屏障内的抗药，并可在中枢神经系统中，取得对靶点通路更好地抑制。出国就医领域获悉，目前靶向治疗的失败经验，及对胶质母细胞瘤细胞间信号复杂性的认识，临床提示需在试验中找到新的靶向治疗药物。
如果在临床试验中使用单一药物，入组病例无选择性，则该试验很可能会失败，得出的结论也不足以指导进一步的临床试验。目前新一代的靶向治疗正处于试验中，包括可阻滞EGFR和其他RTK的多重酪氨酸激酶及mTOR抑制剂。