每年，各种癌症靶向治疗都会得到批准。然而，由这些药物引起的肿瘤耐药性的产生逐渐引起了科学家们的关注。据出国看病服务机构携康国际了解，研究人员推测，耐药性的出现主要是由于癌细胞产生了额外的基因突变。但目前尚不清楚肿瘤耐药的分子机制。 近日，中国国际癌症杂志《细胞研究报告》刊登了一篇报道，来自莫菲特癌症研究中心和达纳·法伯癌症研究所的科学家阐明了抗癌药物venetoclax(又称abt-199)的分子机制，它是Bcl-2靶向药物，常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。相关研究成果如下：希望能帮助研究者开发出克服肿瘤细胞耐药性的新策略。
　　Bcl-2是能促进细胞存活的特殊蛋白。在许多恶性肿瘤中，bcl-2常常处于高度失控状态，而药物维那霉素可以有效地克服这种情况。然而，许多最初对药物有反应的患者后来慢慢发展出药物耐受性和肿瘤复发。在这项研究中，tao jianguo 和他的同事们希望研究和确定B细胞淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤(MCL)和双打击淋巴瘤(DHL))中Bcl-2抑制剂抵抗的分子机制，以便找到克服和预防癌症复发的新策略。
　　本文建立了新的vinetok耐药模型细胞系，并与药物敏感的亲本细胞系进行了比较。他们发现abt-199的耐药性取决于基因突变和非突变的变化。在许多血癌患者中，18号染色体部分扩增。在abt-199治疗过程中，稀有亚群细胞将失去遗传扩增机制而存活。另外，18号染色体区域含有bcl-2基因，是abt-199的一个特殊靶点。18号染色体上abt-199靶点的缺失和其他细胞死亡调控因子的缺失将导致细胞群体的存活，并最终进化为耐药细胞。
　　研究人员指出，耐受细胞可以产生一些非突变的变化，这些变化主要涉及转录过程的重新编程。陶博士说，DNA中被称为“超级增强子”的特定区域会激活或失活耐药细胞，从而导致蛋白质表达的上调和下调，最终促进细胞存活。在这项研究中，我第一次发现，一致的遗传变化和非遗传适应性反应可能是癌症抵抗治疗的驱动力。
　　转录重编程依赖于一种名为CDK7的蛋白质，研究者发现，靶向作用CDK7或能作为一种有效性的策略来抑制药物维奈托克耐药性的发生，随后他们对一系列小分子抑制剂进行了化学性的筛选来证实一种假设，即ABT-199 和CDK7靶向性抑制剂THZ1是否能抑制套细胞淋巴瘤和双重打击淋巴瘤模型ABT-199耐药性的复发。随后研究者对患者的样本进行评估来证实本研究的临床意义，同时其还能揭示未来患者治疗过程中的一些耐药性机制。
　　最后，研究人员表示，Cdk7失活联合abt-199可能是抑制难治性淋巴瘤复发的非常有吸引力的手段，如该策略可应用于更广泛的血液恶性肿瘤的治疗。