葡萄膜黑色素瘤(葡萄膜黑色素瘤)是一种影响眼睛的恶性黑色素瘤，是一种非常罕见的疾病。据出国看病服务机构携康国际了解，在美国，每年大约有2500人被诊断患有这种黑色素瘤，大约一半的葡萄膜黑色素瘤患者有癌症转移，这种转移会侵袭身体的其他部位，主要是肝脏。 转移性葡萄膜黑色素瘤患者预后差，平均生存期仅17~20个月。在国际期刊"临床癌症研究"(ClinicalCancerResearch)最近发表的一项研究中，来自美国莫菲特癌症中心(MoffitteCancerCenter)等机构的科学家发现了一种有效预防转移性葡萄膜黑色素瘤的新药物组合。
　　MAPK蛋白信号通路在皮肤和葡萄膜黑色素瘤中通常处于不受管制的状态。MEK蛋白主要参与MAPK信号通路，而MEK靶向药物可能显著改善黑色素瘤患者的预后。然而，最近一项针对葡萄膜黑色素瘤患者的III期临床试验表明，与单纯化疗相比，使用MEK抑制剂联合化疗可能不会提高患者的生存率。
　　许多葡萄膜黑色素瘤患者对MEK抑制剂产生快速耐药性。在这项研究中，研究人员研究了确定耐药的分子机制，并鉴定与MEK抑制剂联合作用的特殊药物来杀伤葡萄膜黑色素瘤细胞。研究人员使用了葡萄膜黑色素瘤细胞株，发现MEK抑制剂可以阻断黑色素瘤细胞的生长，但抑制作用很小，最终使癌细胞产生一定程度的耐药性并继续生长。在这篇文章中，研究人员使用蛋白质组分析来确定在MEK抑制剂耐受期间哪些信号通路被激活。
　　研究人员KeiranSmary博士指出，我们发现了许多假想的逃逸途径，但MEK在后期的抑制阶段被上调，包括PI3K/AKT通路、ROR 1/2和IGF-1R信号通路，并发现了通过YAP蛋白促进MEK抑制剂抗药性的信号通路。目前还没有药物能针对AKT和YAP信号通路。研究人员筛选了289种化合物，以寻找能限制MEK逃逸的化合物。结果表明，对4种葡萄膜黑色素瘤细胞株影响最大的药物类型为组蛋白脱乙酰氨基酶抑制剂(HDAC)。HDACs能够调节多种参与癌症发生的基因的表达水平，而且目前多种HDACs抑制剂获批用于治疗不同类型癌症;研究者发现，在所调查的这些HDACs抑制剂中，帕比司他(panobinostat)能够通过YAP和AKT来有效阻断耐药性的发生，同时还会增强葡萄膜黑色素瘤细胞系中MEK抑制剂的效应。此外，相比单一疗法而言，帕比司他与MEK抑制剂联合疗法或能有效抑制葡萄膜黑色素瘤细胞的生长。
　　最后，研究人员斯莫利说，我们希望临床前的发现能帮助我们在葡萄膜黑色素瘤患者中开始临床试验，临床批准的HDCA抑制剂可以同时有效地抑制黑色素瘤细胞中的AKT和YAP信号通路，这表明它可能是一个很好的候选靶点，可以帮助研究人员在稍后阶段进行进一步的临床试验。