转移性的情况可单纯予以化疗，多种化疗方案均显示出较好的治疗效果。尽管联合化疗方案较单一的化疗方案，表现出更好的疗效，但是没有随机的研究证实对生存期有益。单药甲氨蝶呤(40〜60mg/m2，静脉注射，每周）应该被视为标准方案，因为没有别的方案优于此方案。顺铀、氟尿嘧啶联合应用，由于较好的应答率被绝大部分研究中视为标准方案。
但是，一项随机DI期研究与单药甲氨蝶呤作比较，尽管应答率有显著意义，生存率方面却没有价值。许多学者将此方案应用于年轻患者，这类人群会更适合顺钴。EXTREME试验在2007年6月进行，该研究比较了顺铂（100mg/m2，dl）或卡钼（AUC5，dl）联合氟尿嘧啶（1000mg/mVd，持续静脉滴注，dl~d4），联用或者不联用西妥昔单抗（负荷剂量400mg/m2，随后每周250mg/m2），结果表明，加用西妥昔单抗组可显著提高中位生存率7~10个月。
该研究不允许交叉使用西妥昔单抗，东部肿瘤协作组完成的一项随机1H期试验，对117名人组患者应用顺铂联合安慰剂，与顺铂联合西妥昔单抗两种治疗方案进行比较，中位和无进展生存期分别是8个月和3个月（对照组），9个月和4个月（试验组），P值分别为0.21和0.07，该研究中允许交叉用药。
许多研究者解读此重要的研究结果，认为西妥昔单抗可用于治疗转移性SCCHN。但是不必须一线应用，例如，氟尿嘧唆、顺铀可以作为一线用药，西妥昔单抗用作二线。在临床试验中只要有效，西妥昔单抗也可以第二、三线使用，因为临床研究并没有规定具体的前线用药。不良反应上，所有肿瘤治疗方案，即使按照目前的标准应用，不良反应也会出现。
根治性手术不良反应取决于瘤体的原发部位，和根治性手术的程度。影响吞咽功能，失声或者声音强度、性质发生改变。吸入性肺炎。因为副脊神经的切除引起斜方肌的去神经支配，进而出现肩部和上肢无力。局部表皮感觉异常或者缺失，颈神经丛的损伤可引起前外侧颈部神 经源性疼痛和感觉缺失，进而延伸到肩部。
甲状腺功能减退。复视、失明。容貌变化。放射治疗不良反应，取决于放射的区域、剂量的大小、放射的频率、技术和是否同时应用化疗。急性、自限性效应。皮肤红斑。结膜炎。口腔、口咽部、下咽部、鼻咽部、喉部及鼻前庭的黏膜炎。味觉的异常。口干可以通过某些技术（如强调放疗IMRT）降低放射总剂量以减少其发生。
某些药物，如毛果芸香碱曾试用于此症状的改善，但是无效。毛发脱落与剂量相关，包括头发、面部汗毛、睫毛、眉毛。新生的头发可能会更加稀疏或者颜色、性状出现变化。水肿以喉部水肿为严重。综合临床上并不多见，主要表现为电击样感觉，通常发生于上肢，颈部弯曲时加重。这种综合征是放疗的后遗改变，可能与暂时脱髓鞘有关，它不是持续性的前兆。