然而，HER3不具有或者只具有很弱的酪氨酸激酶活性，可通过与HER家族其他成员的二聚化而被磷酸化；磷酸化的HER3，可以结合并激活磷酸肌醇3激酶（P13K），以进一步激活EGFR下游通路。海外就医服务机构携康国际了解到，因此HER3的磷酸化，也可能导致EGFR-TKI耐药。
海外就医服务机构携康国际了解到，胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）高表达，IGF-1R是一种受体酪氨酸激酶，激活的许多信号通路与EGFR下游信号通路相同，从而引起肿瘤形成、细胞增殖、血管生成和肿瘤转移等；其激活与EGFR-TKI的耐药相关。在EGFR-TKI耐药的细胞系中，检测到IGF-1R的过表达，当用EGFR-TKI作用于该细胞系时，IGF-1R的表达量进一步增高。
相关情况提示，IGF-1R的高表达可能引起EG-FR-TKI耐药。海外就医服务机构携康国际了解到，在EGFR信号通路下游信号分子、及KRAS基因突变上，Pao等对60例已知EG-FR-TKI疗效（敏感或耐药）的肺腺癌患者、进行EGFR和KRAS基因突变状态的检测。
结果发现：在38例耐药的患者中，有9例含有KRAS基因突变（24%），在21例敏感的患者中未检测到KRAS基因突变；说明KRAS基因突变，与EGFR-TKI的耐药相关。海外就医服务机构携康国际了解到，Massarclli等进一步检测，EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者的EGFR、KRAS基因突变状态，以及EGFR基因扩增情况，发现KRAS基因突变率为22.8%（16/70）。
海外就医服务机构携康国际了解到，KRAS基因突变与肿瘤进展，以及较短的中位疾病进展时间等，相关值分别为0.04和0.25。通常这种情况，是1个预测EGFR-TKI较差疗效的分子标志，该研究也证明：KRAS基因突变与EGFR-TKI耐药相关。