多种疗法可用于治疗视网膜母细胞瘤。然而，尽管尝试了各种治疗方法，依然有难治性或复发性病例出现。对仍具功能并值得保留的眼睛来说，放射治疗是不可避免的。1903年，Hilgartner首次证明放射治疗对于视网膜母细胞瘤有效。自此，外照射放疗（EBRT）已成为视网膜母细胞瘤保眼治疗装备中的一个要素，直到长期研究显示EBRT显著增加了遗传性视网膜母细胞瘤幸存者中本已增加的继发原发性肿瘤（SPTs）的风险。
尽管SPTs的风险增加，EBRT可能是保留视网膜母细胞瘤患儿眼睛的唯一治疗选择。质子束治疗（PBT）是在其他儿童和眼部肿瘤（如儿童脑肿瘤或葡萄膜黑色素瘤）中经过充分研究的治疗方式。与使用光子的ERBT相比，PBT具有独特的物理特性，几无出射剂量（Bragg峰）和半影小使其可降低对周围组织的辐射损伤。这不仅能减少眼部的副作用，如白内障、眼眶脂肪萎缩和骨骼生长异常的发生率，而且有望降低SPTs的发生率。来自德国的学者近期发表了一项回顾性研究结果，评价质子治疗作为挽救治疗对15只经大量预治疗的视网膜母细胞瘤眼睛的疗效。
治疗方法
在进行PBT计划之前，所有患者都在麻醉下接受了详细的眼科检查，以记录拟治疗的肿瘤的确切范围。PBT的适应症由跨学科肿瘤委员会确定。2个钽标记放置在鼻侧巩膜上，以确保PBT期间正确定位受累眼睛。为进行治疗，患者采取仰卧位用颅底支架（BOS™）和热塑面罩固定。患者进行深度麻醉下治疗体位CT和MRI以计划质子治疗。准确的靶区是由治疗的眼科医师和放射肿瘤学家合作确定，目的是使治疗靶区尽可能小，以最大限度地降低照射野SPTs的风险。开始时，拟治疗的肿瘤（大体肿瘤靶区=GTV）周围平均安全边界为临床靶区（CTV）外扩5mm和计划靶区（PTV）外扩3mm。对于大的肿瘤，位于前部或伴玻璃体种植的整个视网膜和玻璃体均为PBT靶区。在可能的情况下，避免照射晶状体，以防止过早地发展为白内障和肿瘤控制复杂化。治疗计划系统（TPS）采用RayStation（版本6/7），治疗设备为IBA Proteus Plus，以点扫描模式或均匀扫描模式进行。照射是在全麻下进行的。采用常规的单侧野分次照射，每日剂量2 Gy，照射25天，总剂量为50 Gy。

结  果
研究纳入13名双侧受累患儿的15只眼睛，10名男性，3名女性。PBT开始时的平均年龄为35个月（14-97个月），标准差为28.2个月，除2只眼睛外，所有眼睛都是唯一的功能眼，2名患者双眼均接受了PBT治疗。3名儿童患有家族性视网膜母细胞瘤，经证实具有RB1基因突变（23%）。平均随访时间为22个月（2-46个月），标准差为15.0个月。在初次就诊时，使用国际RB分期系统（ICRB）对患眼进行分类如下：ICRB A n = 3（20%）、ICRB B n = 5（33.3%）、ICRB D n = 3（20%）、ICRB E n = 1（6.7%）、未知 n = 3（20%）。所有患者中，全身静脉化疗（IVC）是主要预治疗方式。有9只患眼根据肿瘤位置和体积进行了额外的经瞳孔热化学疗法。另有2只玻璃体种植的眼睛，除全身化疗外，还接受了玻璃体内化疗（每只眼3-10次）。静脉化疗失败后的额外局部或全身治疗的平均次数为每只眼7.1次（0-18次）。在PBT前，10只患眼接受了动脉内化疗（每只眼1-5次），7只患眼接受了玻璃体内化疗（每只眼1-6次），5只患眼接受了钌-敷贴近距离放射治疗。

保眼率和肿瘤控制率
PBT后6只患眼（40%）无法保留，平均间隔4.8个月（2-8个月）后不得不摘除眼球。其中第3例患儿的父母拒绝摘除眼球，并在其他医疗机构接受进一步的动脉内化疗以试图保眼。当该患儿眼睛最终被摘除时，由于视神经和脉络膜浸润，已经发生全身转移，最终死于转移癌。图2显示了一名患儿的RETCAM™图像、显微图像、MRI图像和组织病理片，该患者在眼球摘除后发现有活性肿瘤细胞存在。
放疗副反应
9只保留的眼睛中有4只发生了放射诱发的白内障，PBT与白内障发生之间的平均时间间隔为22.5个月（16-25个月），3只眼睛在平均时间为31.7个月（30-33个月）后进行了简单的晶状体切除术。1只前段受累的眼睛发展为慢性眼表疾病，最终导致角膜溃疡穿孔，在PBT后19个月行紧急穿透性角膜移植术。到目前，患儿情况稳定，但是由于慢性眼表疾病，视力没有改善到20/200以上。
随访期间没有发现照射野内继发恶性肿瘤。
 
 
在清楚了解EBRT治疗遗传性视网膜母细胞瘤的严重长期并发症的情况下，外照射放疗依然是难治性视网膜母细胞瘤眼睛挽救治疗的唯一选择，在唯一有视力的眼睛受到影响的情况下尤其如此。遗传性视网膜母细胞瘤患者在放射治疗后发生SPTs的平均风险约为每年1%，大多数SPTs发生在照射野中。最常见的SPTs组织学类型是骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、其他软组织肉瘤和脑膜瘤。为了最大限度地减少放射诱发SPTs的风险，所有努力都集中在勾画尽可能小的计划靶区（PTV）实现适形放疗。实现这一目标的技术可能性是应用光子或质子束的适形照射，而质子治疗技术最有可能实现该目标。
2014年，Sethi等对86名接受了光子或质子治疗视网膜母细胞瘤患者的研究发现，放射诱发或照射野内继发恶性肿瘤的10年累积发生率在两种放射方式之间存在显著差异，照射野内继发恶性肿瘤在PBT组为0%，而EBRT组为14%（p = 0.015）。由此，他们得出结论，相较于EBRT，PBT显著降低了SPTs的风险。2005年，Krengli等比较了关于质子放疗优化的不同肿瘤部位，并将受影响和未受影响结构的等剂量分布相关联, 得出的结论是，PBT将SPTs的风险以及容貌和功能受损的风险降至最低。
PBT在治疗初发和既往治疗过的视网膜母细胞瘤患眼中的疗效已有一些研究成果。2018年Jung等发表了对4只伴有玻璃体种植的视网膜母细胞瘤患眼进行质子治疗的研究结果，4只眼睛均为高风险（Group D）组，有浑浊，50%实现了肿瘤和玻璃体种植消退，2只被挽救眼的平均随访时间为31个月，照射野中未出现与照射相关的副作用或SPTs。Mouw等人于2014年发表了一项更大的系列研究，包含49名视网膜母细胞瘤患者的60只眼的PBT长期结果, 在该系列研究中，约1/2的患者以前接受过全身化疗。经过平均8年的随访，没有患者死于转移癌或发生照射野内SPTs，有较高眼球摘除率的C组或D组中82%的眼睛可以被保留下来。PBT后的前2年内主要并发症是白内障。平均额外的随访时间为12年，队列中没有观察到对视力或激素水平失调的长期影响。PBT对A组和B组两个亚组的治疗结果非常好，保眼率极高，几近90%的肿瘤可以通过PBT治疗永久控制。参考该项研究的结果，并考虑到实现安全照射更小计划靶区（PTV）的技术更大可能，PBT可作为邻近黄斑或视盘的肿瘤患者的一线治疗。
在本组研究中，经过22个月（2-46个月）的平均随访期，60%的接受PBT治疗的患眼得以保留。40%的患眼在随访期间未能保住。进行眼球摘除术的主要原因是：4只眼肿瘤进展，另有2只眼出现放射性视网膜病变后的玻璃体出血和伴有低眼压的光感丧失。与之前使用的EBRT相比，研究队列中60%的患者可以保留眼睛，显示出非常好的肿瘤控制率和副作用显著减少。
在本研究中，平均21个月后，26.7%（4/15）的治疗眼观察到由于放射诱发的白内障导致的视力下降，一般来说，放射诱发的白内障是受照射的视网膜母细胞瘤眼睛长期病程中的一个小问题，因为大多数情况下可以进行手术而不会出现严重的并发症。