化疗有助于使急性淋巴细胞白血病(ALL)成为最容易生存的儿童癌症之一。如今，来自中国上海交通大学医学院、美国圣犹大儿童研究医院和德国柏林夏里特医学院的研究人员展示了硫嘌呤这种化疗药物是如何引起突变的，从而使患者复发。据出国看病服务机构携康国际了解，这项研究为儿童癌症提供了第一个直接的基因组学和实验证据，表明耐药性突变可以由化疗诱发，而且在诊断时并不总是存在。相关研究结果于2021年7月22日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse”。论文通讯作者为上海交通大学医学院的Bin-Bing S. Zhou博士、圣犹大儿童研究医院的Jinghui Zhang博士和柏林夏里特医学院的Renate Kirschner-Schwabe博士。 　　Zhang说，“这些发现为理解耐药性如何产生提供了观念上的根本变化。这些结果还为复发的ALL患者提出了可能的治疗策略，包括筛选应避免额外硫布丁治疗的患者。在圣犹大儿童研究医院，94%的ALL患者活了5年，复发仍然是世界ALL儿童和青少年患者死亡的主要原因。该研究涉及从美国、中国和德国复发儿童ALL患者中收集ALL样本。这些作者分析了在治疗不同时期收集的1000多个样本，包括在确诊、缓解和复发时收集的181个样本。
　　论文共同第一作者、圣犹大儿童研究医院计算生物学系的Samuel Brady博士确定了有助于破译这一过程的突变特征(mutational signature)，其中突变特征反映了细胞中基因变化的历史。这些作者将硫嘌呤诱导的突变增加与白血病中发生突变的基因(比如MSH2)联系起来。这些突变使DNA修复过程失灵，ALL对硫布丁有耐药性。这使ALL的突变增加了10倍，包括肿瘤抑制基因TP53的变化。TP53R248Q的突变促进了多种化疗药物的耐药性，包括长春新碱、柔红霉素和糖苷。
该研究总结了7个ALL队列和TP53突变信息，以及ALL和其他癌症中TP53和R248突变的分布情况。通过研究两个细胞系，这些作者再现了硫布丁引导的TP53突变和化疗耐药性。该研究提供了首个关于化疗诱导的抗药性突变的直接基因组和实验证据。Zhou表示，这项研究不仅改变了我们对ALL治疗的考虑，还打开了机制研究缺陷的DNA修复如何产生抗药性突变的大门。这些作者估计化疗引起的突变将在25%儿童ALL复发中发挥作用。该研究中8%的患者有与硫布丁相关的错误修复特征的证据。
Zhang表示，在未来，可能在治疗期间可以监测骨髓，作为早期检测这些突变特征的一种方式，有助于识别可能成为CAR-T细胞等新兴疗法候选人的高风险患者。但是，这些作者强调硫布丁治疗的好处超过了风险，指出很多患者不受硫布丁诱导的突变影响。