射治疗是肿瘤治疗的主要手段之一｡据统计,在可治愈的肿瘤治疗中,放疗的贡献度达到了40%｡目前,放射治疗的瓶颈主要体现在靶区的精确勾画和射线的精确施照两方面｡对于前者,多数学者致力于MRI､CT及PECT引导的自动勾画研究;而对于后者,目前主要应用适形､调强､旋转拉弧适形放疗等技术来改善物理剂量分布｡应用质子与重离子等重带电离子取代目前临床主流的X射线､γ射线和电子束,是一个极具潜力的研究方向,其目的是在提高肿瘤照射剂量的同时,降低正常组织的剂量,从而在有效治疗肿瘤的前提下避免不良反应和并发症的发生｡

一､ 质子和重离子射线的物理学和生物学特征

1. 物理学特征:

2. 生物学特征:

其相对生物效应值与DNA破坏断裂程度及肿瘤细胞的放射修复功能有关｡如果DNA双链破坏切断,肿瘤损伤修复越难,相应的相对生物效应值就大｡反之,DNA单链破坏切断,肿瘤损伤修复较容易,相应的相对生物效应值就小｡另外,多数肿瘤组织都存在乏氧情况,肿瘤乏氧也与肿瘤损伤修复相关｡质子虽然在射线的物理特性上与带电的重离子相似,具有Bragg峰,但质子却是低线形能量传递(linear energy transfer,LET)射线,其相对放射生物效应仅略高于60Co γ射线｡因此,目前国内外各质子治疗中心常使用60Co戈瑞(Gy)相当剂量(cobalt gray equivalent,CGE)来表示质子剂量,即1Gy质子剂量的照射产生的相对生物学效应(relative biological effect,RBE)约等于1.1 CGE的60Co γ光子的等效剂量｡而重离子是一种高LET射线,质子破坏､切断DNA多是单链破坏､切断,而重离子具有双链切断功能,且具有较小氧增益比,即能更有效杀死乏氧肿瘤细胞｡总之,重离子的相对生物学效应比质子理想,如目前临床中研究应用最多的碳离子,其相对生物效应值约为质子的4倍｡因此,重离子能更有效治疗其它射线难以治疗的抗阻型､乏氧型､内嵌型､尖畸型肿瘤｡

二､ 质子和重离子射线与消化系统恶性肿瘤

目前,国外研究已经确立了质子治疗在眼部肿瘤､颅底肿瘤､儿童肿瘤､椎旁或椎内肿瘤､前列腺肿瘤治疗中的重要地位,它明显减少了联合化疗的毒性及肿瘤周围重要组织的受照量,提高肿瘤控制率并减少了第二肿瘤的发生率｡而重离子包括早期的氦离子到最近较常应用的碳离子,也对头颈部肿瘤､软组织肉瘤､复发直肠癌､生长较慢的肿瘤治疗有了较成熟的临床经验｡碳离子治疗是否可引起第二肿瘤的发生还存在争议,目前仅有极少的实验室数据,还没有临床长期随访结果[1]｡在消化系统肿瘤治疗方面,这两者已经有了初步探索,并在某些方面有了较成熟的研究结论｡

1. 食管癌:

从上世纪末开始,日本进行了包括食管癌在内的质子治疗临床研究,多数研究对同一食管癌进行了X线和质子三维放疗计划的比较,以肿瘤控制模式(tumor control probability,TCP)和正常组织并发症概率模式(normal tissue complication,NTCP)应用于剂量体积直方图进行评估,发现全部患者质子治疗放疗计划均略优于X线,随着调强技术的应用,其对心脏､肺脏､脊髓等正常组织的保护越明显,而且对于远端食管癌包括局部晚期食管癌,这种作用也存在[2-4]｡近年有文献报道,23例T1期及51例局部晚期食管癌患者接受了单纯质子治疗或光子联合质子治疗,对于T1期和局部晚期肿瘤其总剂量中位值分别为76 Gy和80 Gy;在T1期肿瘤和局部晚期肿瘤5年局部控制率分别为83%及95%,疾病特异性生存率分别为38%和21.1%[5-6]｡对于重离子的研究,美国早在1988年就有文献报道氦离子与18 mV光子治疗食管癌的放疗物理计划对比,发现两者的肺受照量大致相当,但氦离子组心脏及脊髓受照量明显减少｡实验室研究表明,碳离子结合其他化疗药物或基因抑制剂等对食管鳞癌细胞有明显的杀伤作用｡目前,也有多项关于食管癌术前碳离子放疗的研究在进行当中｡

2. 胃癌:

有关胃癌质子及重离子治疗的临床资料不多｡多数研究为个案分析,接受此治疗的病例多为心肺功能不良而不适宜手术的老年患者,治疗过程中未发现严重的不良反应,且对早期胃癌控制效果好｡

3. 直肠癌:

直肠癌的盆腔复发在术后发生率较高｡而且,许多复发的肿瘤不能再行手术治疗,而光子放射治疗的局部控制率及生存率均不令人满意｡一项包括105例患者的碳离子治疗临床试验,在接受73.6 GyE照射的75例患者中没有发生3~5级的急性反应;3年局部控制率达到92%;3年总生存率达到71%(明显高于常规治疗的10%)[7]｡目前,暂无对直肠癌一线治疗的相关报道,只有个别研究进行了X线和质子三维放疗计划的比较并证明单纯质子治疗或光子质子混合治疗计划均略优于单纯X线计划｡

4. 原发性肝细胞癌:

虽然质子和重离子与常规光子对原发性肝癌放射治疗比较的研究多为回顾性及Ⅰ期或Ⅱ期前瞻性研究,但均表明质子及重离子放射治疗患者肿瘤周围正常肝实质受照剂量明显降低｡日本Hashimoto等[8]共入组225位患者均采用碳离子治疗,其5年局部控制率达到87.8%,总生存率达到55.6%｡目前,碳离子治疗原发性肝癌在日本已得到了肯定,且日本国立放射治疗学研究院(National Institute of radiological Sciences, NIRS)建议给予两次分割照射,总剂量可达到42.8 GyE,且可不必联合其他治疗,就可达到对肿瘤的控制｡对于直径超过3 cm甚至达到5 cm的集中病灶,质子治疗效果也是令人鼓舞的,多数研究报道的2年局部控制率为75%~96%,生存率为55%~66%[9-11]｡但是对于距离消化道2 cm内的肝肿瘤,如果行常规光子照射,要达到肿瘤根治剂量,其消化道出血的发生率就会很高｡近年来,有一项包括47例患者行质子治疗的研究表明,3年疾病特异性生存率达到50%,局部无进展生存率也达到88.1%,而3级的消化道出血仅1例[12]｡就以上研究结果显示,似乎质子略逊色些,但是也要注意到光子､质子､重离子之间缺乏直接对比研究,且患者入组条件､剂量分割等都存在差异,还需要进一步研究证实｡

5. 胰腺癌:

三､ 展望

肿瘤治疗是一个多学科相结合的治疗模式,其发展方向必然是个体化｡质子及重离子治疗在理论上具有明显的物理学及生物学优势,而且临床上在某些肿瘤的治疗中也已经显示了重要作用,如避免周围组织损伤､提高肿瘤吸收剂量､缩短治疗时间,与化疗联合优势等,相信在肿瘤治疗中其一定会发挥重要的作用｡但是需注意,目前文献报道的这些研究多数来自单中心,病例数较少,且多为回顾性的研究,甚至有些只停留在体外实验或放疗计划对比阶段,同时并未见到中国人自己的数据,而人种在靶向治疗疗效上的差异已给予我们提示｡以上因素表明,在质子及重离子治疗应用于我国患者时,以上经验需辨别借鉴并进行自己的对照研究,摸索出一套关于肿瘤个体化治疗的方案,包括手术､光子放疗､质子放疗､重离子放疗､介入治疗等局部治疗与化疗､靶向治疗､中医中药治疗､免疫治疗等全身治疗的最佳组合方式｡另外,重离子及质子治疗所需费用较高,经济情况及患者意愿等也是要考虑的重要因素｡