根据转录表达谱、体细胞拷贝数变异、驱动突变、细胞来源、解剖位置、预后、转移趋势和靶向治疗反应等方面的差异，将髓母细胞瘤分为4个亚型。不同分子亚型存在的第一个线索来自遗传性肿瘤综合征的研究。Shh信号通路参与了Gorlin综合征患者髓母细胞瘤和痣样基底细胞癌的形成，Gorlin综合征患者Shh信号通路的激活是由于PTCH1生殖细胞的缺失和突变。
　　Wnt信号通路参与了Turcot综合征(现称为家族性腺瘤性息肉病)患者髓母细胞瘤的形成。在这一亚型中，除了由APC基因的生殖细胞突变引起的遗传性结肠息肉病外，还有髓母细胞瘤。
　　候选基因的研究证实，在散发性髓母细胞瘤中存在Shh或Wnt途径基因的体细胞突变。然而，根据微阵列转录表达谱和下一代基因组测序技术的发展，根据不同细胞途径的激活状态和基因组修饰，髓母细胞瘤被分为4个亚型。
　　Wnt型(占髓母细胞瘤的10%)最初根据基因表达谱的无监督分层聚类进行分类。Wnt型的主要特点是91%的病例存在β-Catenin(CTNNB1)的体细胞激活突变，50%的病例存在CTNNB1与dead(ASP Glu ala ASP)box螺旋酶3，X连锁(ddx3x)的共突变。SWI/SNF、smarca4(26.3%)、kmt2d或mll2(12.5%)和TP53(12.5%)也有突变。从结构变异的角度看，该类型可能具有6号染色体单倍体或稳定的基因组。设计精确的老鼠模型已经提供了令人信服的证据，表明WNT型髓母细胞瘤起源于下菱唇祖细胞，Wnt型髓母细胞瘤在第四脑室内生长并浸润到脑干背侧Wnt髓母细胞瘤预后良好，5年生存率95%。这些肿瘤很少复发