宫颈癌：一线化疗失败后的4大免疫选择
2018年，FDA批准pembrolizumab用于化疗后出现疾病进展以及表达CPS为1或更高的PD-L1的复发或转移性宫颈癌患者，批准基于KEYNOTE-158试验中发现14.3％的ORR。
尽管在过去的十年中，新的宫颈癌病例的发病率逐渐下降，但是死亡率没有太大变化。部分原因是子宫颈癌治疗方法缺乏快速发展。近期研究表明，新型药物和联合疗法可提高一线治疗失败后该患者人群的反应率和生存率。
BalstilimabPD-1抑制剂Balstilimab正在试验中作为单一疗法或与CTLA-4抑制剂zalifrelimab组合使用。欧洲有2项国际平行单臂试验的第2阶段初步结果，其中包括161例接受balstilimab单药治疗的患者和155例接受balstilimab和zalifrelimab联合治疗（复发或转移性宫颈癌）的患者。所有患者先前均接受过铂类一线治疗。在这两项试验中，患者每2周接受一次balstilimab 3mg/kg的治疗；联合试验的患者每6周也接受1mg/kg的zalifrelimab。两项试验中的患者均接受了长达2年的治疗。主要终点是客观缓解率ORR。
研究人员发现，单一疗法和联合疗法均有效且耐受性良好，ORR分别为14％和22％。无论患者PD-L1肿瘤表达阳性（定义为合并阳性评分[CPS]≥1）还是阴性（CPS<1），观察到两种方案均有效。但是，前一组的ORR较高。同样，在两个试验中，无论肿瘤的组织学如何，都有治疗反应，但是与腺癌相比，鳞状细胞癌患者的ORR更高。在中位随访大约12个月时，balstilimab组的中位反应持续时间（DOR）为15.4个月（范围为1.1+至15.4），而联合组尚未达到（NR；范围为1.3+至16）。6个月以上。
由于有希望的试验数据的结果，FDA批准了balstilimab的快速通道指定，既可作为单一疗法，也可与zalifrelimab联用二线治疗晚期宫颈癌。
Tisotumab Vedotin
Tisotumab vedotin，一种抗体-药物偶联物，包含组织因子（TF）特异性的完全人单克隆抗体和微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E，通过蛋白酶可裂解的接头连接，在试验中，正在单独研究和联合治疗几种类型的肿瘤。抗体与药物相连，癌细胞对ADC的内在化引发一系列事件，导致细胞周期停滞和凋亡。
TF在子宫颈癌以及许多其他实体瘤中高度表达，并且可以促进肿瘤的生长，转移和血管生成。在许多肿瘤类型中均可见高TF表达，并与不良预后相关。此外，TF与对tisotumab vedotin的反应无关，因此使其作为生物标记物的选择不佳，并且这些试验不需要预先筛选。
单臂2期innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6试验包括102位先前被诊断患有复发或转移性宫颈癌的患者。每3周一次给予2.0mg/kg的单药tisotumab vedotin，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，并且患者接受6剂的中位剂量。
确认的ORR为24％，包括7个完全缓解（CR）和17个部分缓解（PR）。研究人员发现DOR的中位数为8.3个月（95％CI，4.2-NR）。中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，而6个月PFS率为30％。中位OS为12.1个月，6个月OS率为79％。这些结果使研究人员得出结论：tisotumab vedotin已显示出可控安全性、持久且具有临床意义的活性。Tisotumab vedotin也正在innovaTV 205/ENGOT-cx8/GOG-3024试验1b/2期试验中作为单一疗法或与pembrolizumab，bevacizumab或卡铂联合治疗。
卡瑞利珠单抗加阿帕替尼
治疗复发或转移性子宫颈癌的另一种方法涉及使用靶向VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼，以增强抗PD-1免疫治疗剂卡瑞利珠单抗的作用。该组合的多中心，开放标签，单臂2期临床试验在中国进行了45位患者的研究，其中一半以上（57.8％）的患者先前曾接受过2种或以上针对复发或转移性宫颈癌的化疗方案。患者每2周接受卡瑞利珠单抗治疗，每天接受一次阿帕替尼治疗。中位随访时间为11.3个月（范围为1.0-15.5），ORR为55.6％，包括2个CR和23个PR。PFS中位数为8.8个月。中位DOR或OS尚未达到。
nivolumab联合ipilimumab
CheckMate 358正在研究nivolumab和另一种CTLA-4抑制剂ipilimumab联合治疗。2019年ESMO公布了中期结果。组A的患者接受3mg/kg的nivolumab每2周一次，ipilimumab，1mg/kg每6周一次；B组每3周接受1mg/kg的nivolumab和3mg/kg的ipilimumab，共4周期，然后每2周接受240mg的nivolumab单独治疗。两组均接受长达2年的治疗。主要终点是ORR。中期结果显示，中位随访时间分别为10.7个月（组合A）和13.9个月（组合B）时，组合B的ORR高于组合A,先前接受系统治疗的分别为36%vs23%;先前没有接受系统治疗的患者分别为46％vs32％。组B的中位OS，先前没有接受系统治疗的尚未达到（13.9个月-NR），先前接受系统治疗的中位OS为25.4个月。
未来发展方向
虽然批准的单药免疫疗法派姆单抗的反应率徘徊在10%左右，但不同免疫疗法试验的联合反应率范围为20％-40％。在PD-1或PD-L1抑制剂与抗CTLA-4疗法之间，存在很多可能的组合。随着研究的深入，将获得更多有关使用免疫疗法的情况以及在初诊时与化学疗法相结合的数据。研究人员和临床医生仍然需要为每个患者确定正确的组合，并优化这些药物的给药顺序。